Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Краткое описание исследования мутаций в гене TNFRSF6 (аутоиммунный лимфопролиферативный синдром): Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром представляет собой группу заболеваний, в основе патогенеза которых лежит нарушение FAS- опосредованного апоптоза. Белок FAS относят к группе TNF рецепторов (фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor)) и является одним из главных участников регуляции запрограммированной клеточной гибели. Тяжесть течения заболевания определяется аутоиммунными проявлениями, которые могут развиться в любом возрасте. Чаще всего встречаются различные иммунные гемопатии (нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия), которые могут сочетаться в виде двух- и трехростковых цитопений. Может иметь место единичный эпизод иммунной цитопении, но зачастую они носят хронический или рецидивирующий характер. Из других, более редких аутоиммунных проявлений, могут наблюдаться аутоиммунный гепатит, артрит, сиаладенит, воспалительные заболевания кишечника, узловатая эритема, панникулит, увеит, синдром Guiltain-Barre. Кроме того, могут наблюдаться различные кожные сыпи, чаще уртикарные, субфебрилитет или лихорадка без связи с инфекционным процессом. У больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом увеличена частота развития злокачественных опухолей по сравнению с популяцией. Описаны случаи гемобластозов, лимфом и солидных опухолей (карцинома печени, желудка). Одним из признаков лимфопролиферативного синдрома может быть абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге. Содержание лимфоцитов повышается за счет В- и Т-лимфоцитов, в некоторых случаях - только за счет одной из субпопуляций. Характерно увеличение содержания в периферической крови двойных негативных лимфоцитов с фенотипом CD3+CD4-CD8-TCRa/b. Эти же клетки находят в костном мозге, лимфоузлах, лимфоцитарных инфильтратах в органах. Снижение экспрессии CD95 (Fas-рецептора) на лимфоцитах не является диагностическим критерием аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, поскольку его уровень может оставаться в пределах нормы при некоторых дефектах Fas с мутацией во внутриклеточном домене, а также при АЛПС II и III типа. Типичным признаком аутоиммунного лимфопролиферативного синдромасчитается гипериммуноглобулинемия, причем за счет повышения уровня как всех, так и отдельных классов иммуноглобулинов. Степень повышения может быть различной. Известны единичные случаи аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома с гипоиммуноглобулинемией, природа, которой не выяснена. Иммунодефицит более характерен для больных с АЛПС IIb, хотя описан и при АЛПС 1а типа. У больных могут обнаруживаться различные аутоантитела: антитела к клеткам крови, АНФ, антитела к нативной ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, РФ, антитела в VIII фактору свертывания. Сообщают о повышенном содержании триглицеридов в сыворотке больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом; предполагается вторичный характер гипертриглицеридемии. Значительное повышение содержания TNF обнаруживается у большинства больные аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Гены, ответственные за развитие заболевания: Заболевание генетически гетерогенное. Определено 6 вариантов: ALPS тип Ген Нарушение апоптоза FAS опосредованный IL-2 опосредованный IA FAS (TNFRSF6) Нарушен Норма IB FASLG Нарушен Норма Im Соматические мутации Норма Норма в гене FAS II CASP10 Нарушен Норма III Неизвестен Нарушение любого из двух типов апоптоза IV NRAS Норма У 65% пациентов заболевание обусловлено мутациями в генах FAS и CASP10. CASP10 представляют собой внутриклеточный белок (цистин-аспарагин кислотная протеаза), активация которого необходима для осуществления апоптоза. У 50% ALPS пациентов с IA и Im типами заболевания мутации выявляются в экзоне 9 гена FAS, кодирующем домен, ответственный за взаимодействие с молекулой FADD.