Коагулологические исследования (коагулограмма)

Синонимы: Фактор фон Виллебранда, антиген; Антиген фактора Виллебранда; von Willebrand Factor (vWF) Antigen Test; VWF Antigen. Краткое описание исследования «Фактор Виллебранда, антиген» Фактор Виллебранда (ФВ) - сложный мультимерный белок, который синтезируется: 1) эндотелиальными клетками сосудов, где он накапливается в гранулах – тельцах Вейбеля-Паладе; 2) мегакариоцитами красного костного мозга (содержится в α-гранулах циркулирующих тромбоцитов). Находящийся в плазме фактор Виллебранда имеет преимущественно эндотелиальное происхождение. В момент выхода из клеток он представлен очень крупными мультимерами (20-30 субъединиц). В плазме они становятся доступны регулирующему действию металлопротеазы ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), приводящей к деградации их размера и изменению свойств (более мелкие мультимеры менее активны в индукции тромбоцитов). Физиологическое удаление ФВ из циркуляции происходит путем рецептор-опосредованного эндоцитоза макрофагами. Содержание фактора Виллебранда в плазме проявляет связь с группой крови по системе ABO – ниже у лиц группы 0 (I). Две важнейшие функции фактора Виллебранда связаны с гемостазом: 1) в результате контакта с субэндотелиальными структурами (коллагеном) при повреждении сосудов он меняет свою конформацию и связывается с тромбоцитами, индуцируя их адгезию и агрегацию в месте повреждения; 2) ФВ переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Нарушение этих функций при дефиците фактора Виллебранда ведет к патологии свертывания крови и склонности к кровотечениям вследствие дефекта образования тромбоцитарного тромба, а в тяжелых случаях – и вторичного дефицита фактора VIII (что клинически подобно гемофилии А). Болезнь Виллебранда – наиболее распространенная наследственная коагулопатия (с частотой встречаемости от 0,5% до 1% популяции), обусловленная функциональным или количественным дефицитом фактора Виллебранда, может быть связана с аномалиями как непосредственно в гене VWF, так и иных генах. В лабораторной диагностике болезни Виллебранда рекомендовано использование комплекса тестов, включая: 1) оценку количества фактора Виллебранда (антигена); 2) его активности; 3) уровня фактора VIII (см. тест № 1409 Фактор VIII, активность, %). С какой целью определяют антиген фактора Виллебранда в крови Показатель используют в диагностике и определении типа болезни Виллебранда, контроле лечения десмопрессином и заместительной терапии, а также в качестве одного из маркеров эндотелиальной дисфункции. Специфика аналита, которая может повлиять на результат теста «Фактор Виллебранда, антиген» Следует учитывать, что фактор Виллебранда – острофазный реактант. Хронические и острые воспалительные заболевания, гипоксия, стресс, применение эстрогенов, различные процессы, связанные с дисфункцией сосудистого эндотелия, приводят к повышению его концентрации. Содержание фактора Виллебранда, как многих других белков, участвующих в свертывании, значительно растет в плазме крови при беременности, в среднем до 2,5 раз к 3-му триместру. Такие условия могут затруднять диагностику легких форм болезни Виллебранда. Приобретенная дисфункция фактора Виллебранда (приобретенный синдром Виллебранда) была описана начально при СКВ, доброкачественной моноклональной гаммапатии, позднее – при аортальном стенозе и др. В 80% случаев это обусловлено дефицитом макромолекулярных мультимеров ФВ, по типу 2А болезни Виллебранда (см. раздел Интерпретация). Ряд свидетельств указывает на то, что дисфункция фактора Виллебранда может быть связана не только с кровотечениями, но и с тромбозами. Первоначально такая роль ФВ была продемонстрирована для тромботической тромбоцитопенической пурпуры – патологии, обусловленной дефицитом ADAMTS13 и аккумуляцией высокомолекулярных мультимеров ФВ (характеризуется тромбоцитарными микрососудистыми тромбами с закупоркой сосудов, ишемией тканей и органной недостаточностью в отсутствие лечения). Фактор Виллебранда и ADAMTS13 вовлечены в процессы сосудистого воспаления и могут участвовать в тромботических осложнениях, сопровождающих малярию, сепсис, онкологические заболевания, тяжелую пре-эклампсию беременности и пр. Предполагается их участие в механизмах тромбозов не только мелких, но и крупных сосудов, а также и ранних процессах атерогенеза. Это привлекает внимание к фактору Виллебранда и в особенности к его мультимеризованным формам, как потенциальной мишени терапии. Трактовка результатов анализа крови «Фактор Виллебранда, антиген» Единицы измерения: % (от нормального содержания). Референсные значения Группа крови (АВ0)Фактор Виллебранда, антиген, % нормы 0 (I)42,0 - 140,8 A (II), B (III), AB (IV)66,1 - 176,3 Повышение значений Беременность и/или использование эстрогенов. Воспаление. Интенсивная физическая нагрузка или стресс. Болезни печени. Васкулиты. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (дефицит ADAMTS13). Основные типы и подтипы болезни Виллебранда, отличающиеся по тяжести клинических проявлений, лабораторной картине, ведению пациентов. Тип 1 - характеризуется частичным снижением уровня, но нормально функционирующим ФВ. Это наиболее часто встречаемая форма болезни Виллебранда (70-80% от всех случаев), с легкими и умеренными проявлениями. Содержание антигена и активность ФВ снижены в равной степени, с депрессией примерно от 15% до 60% от нормального. Генетически возможны 2 подгруппы: не связанные с геном VWF или связанные с геном VWF аномалии, приводящие к нарушению синтеза, хранения, секреции или ускоренному клиренсу ФВ. Тип 2 – дефекты функций фактора Виллебранда, которые могут возникнуть в результате разных мутаций, касающихся тех или иных доменов молекул ФВ, участвующих во взаимодействии с тромбоцитами, коллагеном или фактором VIII. Обычно характерно несоответствие результатов антигенного и функционального тестов (содержание антигена выше, чем ожидается по тестам активности). Подтипы (2A, 2B, 2M, 2N) отличаются по дефициту крупных мультимеров ФВ в плазме (2А), повышенной аффинности ФВ к рецепторам гликопротеина 1b тромбоцитов (2B), нарушению его связи с рецептором тромбоцитов (2M), нарушению функции переноса фактора VIII (2N). Тип 2 составляет около 20% всех случаев болезни Виллебранда, такие пациенты имеют больший риск кровотечений, чем при типе 1. Тип 3 – крайне редкое аутосомно-рецессивное нарушение, при котором фактор Виллебранда не выявляется, наблюдается заметный дефицит фактора VIII. Клинические проявления наиболее тяжелые. Понижение значений Болезнь Виллебранда 1-го или 3-го типа (генетически обусловленная). Приобретенный синдром, подобный болезни Виллебранда, но связанный с другой основной патологией, например, вследствие моноклональных гаммапатий, лимфопролиферативных нарушений, аутоиммунных расстройств и пр. (этиология – появление аутоантител к ФВ и его ускоренный клиренс, абсорбция фактора Виллебранда, ускоренный протеолиз его высокомолекулярных мультимеров). Основная литература Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Национальное гематологическое общество. 2014. Лихачева Е.А. с соавт. Международный опыт диагностики и лечения болезни Виллебранда. Гематология и трансфузиология. 2013;58(4):45-49. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1237н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гемофилии А, гемофилии В, болезни Виллебранда, редких геморрагических коагулопатиях и тромбоцитопатиях, протромботических состояниях, плановая первичная диагностика». 2012. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда у детей. - М. 2015. Чернецкая Д.М. с соавт. Болезнь Виллебранда: сопоставление клинических, коагулологических и молекулярно-генетических данных. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):246-255. https://doi.org/10.35754/0234-5730-019-64-3-246-255. Castaman G. Changes of von Willebrand Factor during Pregnancy in Women with and without von Willebrand Disease. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. 2013;5(1):e2013052. DOI: 10.4084/MJHID.2013.052 Gragnano F. et al. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:5620314. DOI: 10.1155/2017/5620314. Itzhar-Baikian N. et al. Updated overview on von Willebrand disease: focus on the interest of genotyping. Expert Review of Hematology. 2019. DOI: 10.1080/17474086.2019.1670638 Jodkowska A. et al. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej Impact Factor. 2015;69:1215-1221 Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836-2846. DOI:10.1182/blood-2016-10-709857 The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. 19-е изд. - М.: Изд. «Ремедиум». 2015:4594. Van Belle E. et al. von Willebrand Factor and Management of Heart Valve Disease. Journal of anaesthesia and critical care. 2019;73(9):1078-1088. Wu M.D., Atkinson T.M., Lindner J.R. Platelets and von Willebrand factor in atherogenesis. Blood. 2017;129(11):1415-1419. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692673. Материалы фирмы-производителя реагентов.