Онкогенетические исследования

Краткое описание исследования мутаций гена с-KIT: Данное исследование используют для определения наличия мутации в гене с-Kit и для решения вопроса о проведении таргетной терапии. Протоонкоген c-Kit находится в области длинного плеча хромосомы 4 (4q11–4q13) и кодирует рецептор CD117/KIT. Рецептор KIT относится к семейству тирозинкиназных рецепторов III класса, который также включает структурно родственные белки PDGFRA (тромбоцитарный рецептор фактора роста A), PDGFRB, FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Белки этого семейства имеют три домена: гидрофобный трансмембранный домен, внеклеточный лиганд-связывающий домен и цитоплазматический домен с тирозинкиназной активностью. Обычно лигандом для KIT служит колониестимулирующий фактор, который связывается с рецептором и активирует его, вызывая димеризацию, аутофосфорилирование и инициирование передачи сигналов по нижележащим путям. В физиологических условиях рецептор участвует в ключевых процессах организма человека, таких как фертильность, гомеостаз и меланогенез. Тем не менее, ранние исследования показали, что c-Kit может играть роль онкогена. В некоторых типах опухолей, в частности в отдельных типах меланом и гастроинтестинальных стромальных опухолей, соматически активирующие мутации в KIT стимулируют независимую от лиганда конститутивную активность. Это ведёт к уклонению от апоптоза и к индукции клеточной миграции и пролиферации за счет активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Мутации в гене c-Kit выявляются в 10-15% случаев меланом слизистых оболочек и акральных лентигинозных меланом, а также в 2-3% случаев меланомы кожи, возникшей в результате хронического солнечного воздействия. Аберрации в гене KIT имеют различную чувствительность к KIT-ингибиторам (RUSSCO 2019). Так, мутации в 11 и 13 экзонах (W557, V559, L576P, K642E) имеют наибольшую чувствительность к данной группе ингибиторов. Мутации в 17 экзоне, например, D816H, имеют либо минимальный ответ к данной терапии, либо отсутствие чувствительности к KIT-ингибиторам. Мутации в гене KIT представляют собой прогностический маркер. Аберрации в гене KIT встречаются до 85% всех гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО). Мутации в 11 экзоне гена KIT могут служить прогностическими у данной группы пациентов. Наибольшая эффективность применения KIT-ингибитора при метастатической ГИСО было показано при наличии мутаций в 11 экзоне, меньшая- при мутациях в 9 экзоне (RUSSCO 2019). В свою очередь, отсутствие ответа на терапию KIT-ингибитора отмечается у пациентов с мутациями в 13 и 17 экзонах гена KIT.