Онкогенетические исследования

Краткое описание исследования мутаций в 18,19,20,21 экзонах гена EGFR: Данное исследование используется для определения наличия активирующих мутаций в гене EGFR, а также для решения вопроса о проведении таргетной терапии. Ген EGFR (ген рецептора эпидермального фактора роста) кодирует трансмембранную тирозинкиназу с внеклеточным лиганд-связывающим доменом и внутриклеточным компонентом, включающим тирозинкиназный домен. Связывание лиганда с EGFR ведет к гомо- и гетеродимеризации рецептора с последующей активацией его тирозинкиназного домена. Передача сигнала, индуцированная EGFR, происходит с помощью сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK и JAK/STAT. EGFR участвует в регуляции большого количества онкогенных механизмов. Мутации в 18-21 экзонах гена EGFR встречаются у 10-20% пациентов с аденокарциномой легкого. Драйверные мутации в гене EGFR занимают ведущую роль в патогенезе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), обуславливая повышенную конституциональную активность EGFR. При НМРЛ мутации в EGFR возникают в 4 экзонах, которые кодируют внутриклеточный домен рецептора, и чаще всего в экзоне 19 (45% случаев (чаще всего делеции)). Второй по распространенности мутацией в гене EGFR является L858R-аберрация, точечная мутация в 21 экзоне (40%). Несмотря на это, распространённость данных аберраций может варьировать в различных популяциях. При НМРЛ мутации в EGFR чаще встречаются при аденокарциноме, но также описаны случаи и при плоскоклеточной карциноме. Активирующие мутации являются предикторами эффективности применения тирозинкиназных ингибиторов EGFR (ТКИ EGFR), и их наличие считается показанием для назначения ТКИ EGFR у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (RUSSCO 2019). Наиболее значимыми предиктивными маркерами эффективности терапии являются делеции в 19 экзоне и L858R. Менее распространенные альтерации, такие как инсерции в 19 экзоне, L861Q, G719X, также связаны с ответом на терапию ТКИ EGFR, хотя степень ответа при данных мутаций не до конца изучена. При наличии минорных аберраций в гене EGFR также рекомендовано назначение ТКИ EGFR. Инсерции в 20 экзоне являются предикторами резистентности к терапии, исключением является инсерция A763_Y764insFQEA, ассоциированная с чувствительностью к ТКИ EGFR. Следовательно, при наличии инсерций в 20 экзоне (исключение: A763_Y764insFQEA) не рекомендовано назначение таргетной терапии. У пациентов с НМРЛ, которые проходят терапию ингибиторами тирозинкиназ, могут появляться так называемые вторичные мутации в гене EGFR, в результате которых развивается резистентность к используемым препаратам. Точечная мутация T790M, приводящая к замене треонина на метионин, в более чем половине случаев является причиной приобретенной резистентности к ТКИ EGFR 1 и 2 поколений. Данная аберрация нарушает связывание ингибиторов тирозинкиназы с белком путем повышения аффинности к АТФ. При наличии T790M рекомендовано назначение ТКИ EGFR 3 поколения (RUSSCO 2019).