Онкогенетические исследования

Краткое описание исследования мутаций во 2,3,4 экзоне гена KRAS: Данное исследование используют для определения наличия мутации в гене KRAS для решения вопроса о проведении таргетной терапии. Ген KRAS является протоонкогеном, который кодирует небольшой белок-трансдуктор ГТФ-азу. KRAS относится к группе малых белков, связывающих гуанозинтрифосфат (ГТФ), известных как семейство RAS или RAS-подобные ГТФ-азы. KRAS является компонентом сигнального пути MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который активируется связыванием лиганда с тирозинкиназным рецептором, таким как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). KRAS существует в неактивном (ГДФ, гуанозиндифосфатаза) или активном состоянии (ГТФ), и переход между этими двумя состояниями обуславливает передачу сигнала, происходящие от рецептора внутрь клетки, что имеет решающее значение для клеточного роста и дифференцировки. В физиологических условиях этот переход катализируется двумя факторами обмена гуаниновых нуклеотидов, известными как SOS1 и SOS2, которые способствуют активации белков RAS путем стимуляции перехода ГДФ в ГТФ. Переход в неактивное состояние путем гидролиза ГТФ-опосредованного RAS происходит с помощью белков GAP. Мутации в гене KRAS считают наиболее частым событием при злокачественных новообразованиях. Наиболее часто аберрации встречаются при следующих новообразованиях: при раке поджелудочной железы составляют до 90% случаев, при колоректальном раке - в 30-50% случаев, при немелкоклеточном раке легкого- в 15-20% случаев. Мутации в кодонах 12, 13 (экзон 2) или 61 (экзон 3) являются наиболее часто встречающимися в гене KRAS. Аберрации в гене KRAS также встречаются в кодонах 59 (экзон 3), 117 и 146 (экзон 4), но с меньшей частотой. Структурные исследования показали, что соматические миссенс-мутации в этих положениях часто приводят к нарушению внутренней ГТФ-азной активности белка KRAS, а также к нечувствительности к цитозольным белкам GAP. Колоректальный рак. Мутации в генах RAS могут способствовать туморогенезу при КРР путем активации опухолевых стволовых клеток, которые ранее были активированы мутациями в гене APC. В соответствии с рекомендациями RUSSCO всем пациентам с IV стадией заболевания рекомендуется определение аберраций во 2, 3, 4 экзонах гена KRAS для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наличие мутации в гене KRAS связано с резистентностью к терапии анти-EGFR антителами у пациентов с метастатическим КРР. Немелкоклеточный рак легкого. Точечные мутации в гене KRAS считаются наиболее частыми у пациентов с аденокарциномой легкого и встречаются приблизительно в 25% случаев. Также мутации в данном гене ассоциированы с наличием статуса курения. Аберрации в данном гене могут служить прогностическим маркером. Было показано, что альтерации в гене KRAS также связаны с резистентностью к таргетной терапии. Наличие мутаций в данном гене не оказывает влияния на эффективность химиотерапии. Отсутствие мутаций в гене KRAS значительно увеличивает вероятность обнаружения чувствительных к таргетной терапии аберраций в генах EGFR, ALK, ROS1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, так как альтерации в перечисленных генах обычно не перекрываются.