Синдром Ваарденбурга

Краткое описание исследования мутаций в гене PAX3 (Синдром Ваарденбурга): Синдром Ваарденбурга (WS) представляет собой одно из заболеваний развития нервного гребня (нейрокристопатию). В эмбриогенезе клетки нервного гребня мигрируют из нервной трубки и дают начало различным типам клеток эмбриона (в том числе, глие и нейронам периферической нервной системы, глие и нейронам кишечника, некоторым тканям черепно-лицевого скелета, меланоцитам кожи и сетчатки глаза). Нарушение пролиферации, миграции, дифференцировки или изменение жизнеспособности меланоцитов, производных нервного гребня, может приводить к характерному сочетанию нарушения слуха и пигментации при WS. Основные симптомы заболевания: широкая переносица из-за латерального смещения внутреннего угла глаза (dystopia conthorum), пигментные аномалии кожи, волос (белая прядь, белые ресницы) и глаз (гетерохромия радужки) и сенсоневральная тугоухость. В некоторых случаях отмечаются птоз, выступающая нижняя челюсть, расщелина неба или высокое небо, небольшие скелетные деформации и пороки сердца. В настоящее время в зависимости от присутствия дополнительных симптомов выделяют 4 клинических типа WS (WS1, WS2, WS3, WS4), большинство из которых наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Гипопигментация и нарушения слуха при WS, по-видимому, связаны с аномалиями в дифференцировке меланоцитов, вызванными мутациями в генах РАХ3, MITF и SOX10. Гетерозиготные мутации в гене РАХ3, кодирующем транскрипционный фактор, приводят к развитию вариантов заболевания WS1 и WS3 . Описаны также семьи, в которых отдельная мутация в гене РАХ3 в гетерозиготном состоянии привела к развитию WS1, а в гомозиготном - к более тяжелому WS3. WS1 включает основные симптомы WS, при этом диагноз ставится при наличии двух главных симптомов либо одного главного и двух минорных (врожденная лейкодерма, широкая выступающая переносица и др.). Нередко оказывается сложным различить WS1 и WS2, поскольку единственным отличием WS2 от WS1 является отсутствие dystopia conthorum. При более тяжелом WS3, или синдроме Клейна-Ваарденбурга (Klein-Waardenburg syndrome), помимо крайнего проявления симптомов WS1 наблюдается гипоплазия мышц верхних конечностей. Гены, ответственные за развитие заболевания: Ген PAX3 (PAIRED BOX GENE 3) локализован на хромосоме 2 в регионе 2q35. Содержит 8 экзонов.  Мутации в данном гене ведут к развитию синдрома краниофациальной дисморфии-тугоухости-ульнарной девиации кистей, альвеолярной рабдомиосаркоме тип 2 и синдрому Вааарденбурга тип 3. При WS2 обнаруживаются мутации в генах MITF, SNAI2, SOX10. Для 70% случаев WS2 молекулярный дефект в настоящее время не установлен.  При WS4 обнаруживаются мутации в генах SOX10, EDN3, EDNRB (мутации в последнем гене могут приводить к развитию изолированной болезни Гиршпрунга).