Система детоксикации ксенобиотиков и канцерогенов

Краткое описание исследования бета-адреноблокаторов. Ген CYP2D6: Данное исследование проводится перед плановым назначением антигипертензивных, антиаритмических, психотропных препаратов, а также при длительном их приеме. Анализируемый ген кодирует аминокислотную последовательность цитохрома Р450IID6 (CYP2D6). Исследование полиморфизма гена CYP2D6 позволяет выявить лиц со сниженной активностью CYP2D6. Данный цитохром участвует в метаболизме лекарственных препаратов, которые назначают при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств (beta-адреноблокаторов, антиаритмиков, аналептиков, антидепрессантов и наркотических анальгетиков). Для лиц со сниженной активностью CYP2D6 требуется подбор индивидуальных, более низких доз препаратов, так как применение стандартной дозировки может привести к избыточному накоплению препарата в организме и развитию побочных явлений. В рамках данного исследования проводится анализ следующих аллельных вариантов гена CYP2D6: Полиморфизм Аллельный вариант NCBI SNP с.1846G>A CYP2D6*4 rs3892097 c.2549delA CYP2D6*3 rs35742686 c.100C>T CYP2D6*10 rs1065852 c.2988G>A CYP2D6*41 rs28371725 c.1707delT CYP2D6*6 rs5030655 c.2615_2617delAAG CYP2D6*9 rs5030656 Известно свыше 80 аллельных вариантов гена CYP2D6, ответственных за фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. CYP2D6 является одним из ферментов первой фазы детоксикации организма и выведения ксенобиотиков, участвует в метаболизме примерно 20% лекарственных препаратов, в том числе бета- адреноблокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол), антиаритмиков, антигипертензивных, психотропных препаратов, антидепрессантов и наркотических анальгетиков. Медленные метаболизаторы (poor metabolism, PM) по CYP2D6 являются гомо- или гетерозиготные носители функционально дефектных аллельных вариантов данного гена CYP2D6. В зависимости от первичного повреждающего эффекта, возможны следующие результаты: отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*5); синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*19, CYP2D6*20);  синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*18, CYP2D6*36). Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют низкий терапевтический индекс, т.е. разница между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта и токсической дозой невелика. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации препарата до токсического уровня, либо ее снижение до потери эффективности. Поэтому наличие в генотипе аллелей, снижающих активность фермента CYP2D6, повышает риск развития нежелательных побочных явлений (артериальной гипотензии, нежелательного седативного эффекта, тремора, кардиотоксичности) при приеме стандартных доз вышеперечисленных групп препаратов. Подобного рода ситуации требуют подбора индивидуальной дозы препарата. Среди описанных на сегодняшний день аллелей гена CYP2D6, 95% всех «медленных» метаболизаторов являются носителями вариантов CYP2D6*3,CYP2D6*4 и CYP2D6*5, остальные варианты обнаруживают гораздо реже. Наиболее распространенным аллельным вариантом гена CYP2D6 в российской популяции является CYP2D6*4.